2月10日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Keytruda（K药）联合化疗治疗高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)的KEYNOTE-522研究关键III期数据。结果显示，对于高危早期TNBC患者，在术前给予K药+化疗作为新辅助治疗，再在术后给予K药单药作为辅助治疗，相比术前新辅助化疗+术后安慰剂辅助治疗，显著延长了无事件生存期(EFS)，且安全性良好，未发现新的安全性信号。
早在2021年7月27日，FDA就基于KEYNOTE-522的确证数据批准Keytruda联合化疗用于高危早期TNBC患者的新辅助治疗，然后单药作为术后辅助治疗。该项适应症的批准可谓将高危早期TNBC的临床免疫治疗推上新台阶。
TNBC是乳腺癌的一种亚型，与其他亚型相比，其特点为侵袭性强、复发早、结局差。由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体HER2不表达，TNBC缺乏有临床意义的生物标志物和有效的治疗策略[1]。临床上，TNBC患者往往比其他亚型更年轻，在非裔美国女性中更普遍，她们携带BRCA1/2乳腺癌易感基因突变的可能性也更高[2]。由于其高度异质性和侵袭性，TNBC患者早期复发和远处转移的风险较高，而且发生内脏转移的可能性比骨转移更高，导致疾病预后较差[3]。
化疗（蒽环类和紫杉类方案）一直是TNBC患者的标准辅助治疗方法。近年来随着肿瘤药物研发的进展，TNBC在靶向治疗、免疫治疗甚至是疫苗方向也都获得了一定的突破性进展。本文就TNBC的免疫研究进展进行了梳理，以便大家了解TNBC免疫治疗的现状。
TNBC免疫治疗III期临床研究汇总
K药独领风骚
K药共开展3项TNBC III期临床研究，分别是KEYNOTE-119、KEYNOTE-355和KEYNOTE-522，分别针对TNBC的二三线治疗、一线治疗和新辅助及辅助治疗。
在KEYNOTE-012和KEYNOTE-086的单臂试验中，K药在转移性TNBC中显示了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性[4]，于是后续开展了KEYNOTE-119 III期临床试验，只可惜并未达到主要终点。
KEYNOTE-119是一项随机、开放标签、III期临床试验，旨在评估K药 vs. 化疗单药在既往接受一线或二线治疗的转移性TNBC中的疗效和安全性差异。主要终点为PD-L1高表达（CPS≥10）、PD-L1阳性（ CPS≥1）和意向治疗人群（ITT）的OS（总生存期），次要终点包括PFS(无进展生存期)、ORR(客观缓解率)、DCR(疾病控制率)、DoR(缓解持续时间)和安全性。该研究将622名患者按1:1随机分为K药组和化疗组[4]。
该研究显示K药在既往治疗过的转移性TNBC患者中，与化疗相比，没有显著改善OS结果。但是研究结果也进一步提示需要对K药单药治疗的人群根据PD-L1表达水平进行选择，或者在转移性TNBC患者中使用联合治疗策略。
KEYNOTE-355是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估K药+化疗 vs. 安慰剂+化疗在既往未接受化疗的局部复发、不可手术或转移性三阴性乳腺癌中的疗效和安全性。主要终点为PD-L1高表达、PD-L1阳性和ITT人群的PFS和OS，次要终点包括ORR、DoR、DCR、生活质量评估和安全性。该研究将847名患者按2:1随机分为K药+化疗组和安慰剂+化疗组[5]。
该研究显示在PD-L1高表达的转移性TNBC患者中，与安慰剂+化疗相比，K药 +化疗在无进展生存期方面有显著统计学意义和临床意义的改善。这些结果表明，在转移性TNBC的标准化疗中加入K药可以起到一线治疗的作用。
KEYNOTE-522是一项随机双盲III期临床试验，旨在评估在早期TNBC患者中比较新辅助化疗+K药（术后接受K药辅助治疗）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗）的疗效和安全性。主要终点是pCR (定义为最终手术时的病理阶段ypT0/Tis ypN0)和EFS（定义为从随机化到排除最终手术、局部/远处复发、第二原发癌的疾病进展的首次发生的时间，或随机抽取的所有病人中任何原因的死亡）。次要终点包括采用pCR (ypT0 ypN0)、pCR (ypT0/Tis)、ITT人群OS、PD-L1阳性人群的EFS和OS、生活质量评估和安全性。该研究共纳入了1,174名患者，以2:1的比例随机分为K药+化疗→K药组和安慰剂+化疗→安慰剂组[6]。
KEYNOTE-522第一次中期分析显示在早期TNBC患者中，接受K药联合新辅助化疗的患者中pCR显著高于接受安慰剂联合新辅助化疗的患者。
最近发表的文章显示K药联合新辅助化疗的患者的无事件生存期显著延长，手术前后加用帕博利珠单抗，总持续时间约为1年，远处复发风险较低。
T药黯然神伤
atezolizumab(T药)也有3项三阴性乳腺癌III期临床研究。一线治疗的IMpassion130研究在第一次中期分析中获得积极结果，但是最后的数据显示只在PD-L1表达阳性人群OS这一主要终点上具有改善，在ITT人群OS获益这一主要研究终点不具有统计学显著性。随后开展的IMpassion131研究也错失了PD-L1阳性人群和ITT人群PFS获益的双终点。
IMpassion 031研究是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估T药+白蛋白紫杉醇+AC方案 vs. AC-T方案作为早期TNBC新辅助疗法的疗效和安全性。主要终点为PD-L1阳性人群和ITT人群的pCR（pCR定义为乳腺及淋巴结浸润性肿瘤根除(ypT0/ypN0))。次要终点包括EFS、DFS、OS、生活质量评估和安全性。该研究共纳入了333名患者，以1:1的比例随机分为T药+化疗组和安慰剂+化疗组[7]。
该研究表明对于II-III期早期TNBC新辅助治疗，使用T药+白蛋白紫杉醇+蒽环为基础的化疗能显著改善pCR，各亚组和不同PD-L1状态的患者均能获益，且安全性可控。
IMpassion 031与IMpassion130研究结果形成对比。IMpassion130研究在PD-L1阳性患者中显示特异性获益，这与疾病分期的不同有关。在PD-L1选择性人群中，疾病分期作为免疫检查点抑制应答预测因素的建议与KEYNOTE-522试验的结果一致。
IMpassion 130是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇 vs. 安慰剂+白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性，主要终点为PD-L1阳性人群和ITT人群的PFS和OS，次要终点包括ORR、DoR、生活质量评估和安全性。该研究共纳入了451名患者，以1:1的比例随机分为T药+白蛋白紫杉醇组和安慰剂+白蛋白紫杉醇组[8]。
研究的最终OS数据表明，OS统计学获益并不明显，在PD-L1 阳性人群中观察到有临床意义的OS获益。对于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇作为一线疗法相比安慰剂+白蛋白紫杉醇可使OS延长7.5个月，死亡风险降低33%，预设亚组分析中发现亚洲人群效果不佳。
IMpassion 131是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗+紫杉醇 vs. 紫杉醇一线治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC中的疗效和安全性。主要终点为PD-L1阳性人群和ITT人群的PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR、生活质量评估和安全性。该研究共纳入了651名患者，以2:1的比例随机分为T药+紫杉醇组和安慰剂+紫杉醇组[9]。
该研究未达到主要终点，紫杉醇联合T药并未显著改善PD-L1阳性人群转移性TNBC患者的PFS，也没有证据表明可以带来额外的OS获益。IMpassion 131研究与IMpassion 130研究结果存在明显差异的潜在原因还需要进一步分析。其中一个假设是紫杉醇治疗期间合并使用类固醇的影响，可能会减弱免疫治疗的效果。
国产PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1按兵不动
目前三阴性乳腺癌的免疫治疗主要是K药和T药在打擂台，国产的免疫检查点抑制剂除卡瑞利珠单抗开展了一项三阴性乳腺癌的末线治疗II期临床研究，还未见开展III期临床研究。但是基于KEYNOTE-522的数据，猜测未来国产的免疫检查点抑制剂也有较大可能开展三阴性乳腺癌的免疫治疗研究。
NCT03394287是一项随机、非盲、单臂、II期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼在接受过1-3线治疗晚期TNBC中的疗效和安全性。主要终点为ORR，次要终点包括DCR、DoR、PFS、1年的OS率、CBR、TTR、生物标记物分析和安全性。该研究共纳入了40名患者，其中Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼间歇给药组10例，阿帕替尼连续给药组30例。在本试验的第一阶段，患者随机(1:1)入组接受静脉注射卡瑞利珠单抗200 mg（体重低于50 kg患者为3 mg/kg，Q2W）+阿帕替尼250 mg口服，连续给药(d1-d14)或间歇给药(d1-d7)。由于阿帕替尼间歇给药组在第一阶段没有患者达到缓解，在第二阶段将患者转入阿帕替尼连续给药组[10]。
这是第一个免疫检查点抑制剂联合抗血管生成抑制剂治疗TNBC的疗效和安全性的试验。研究结果显示，无论PD-L1表达状态如何，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期TNBC中耐受性良好，并显示出良好的ORR和PFS以及可控的安全性。这组无化疗方案的ORR显著高于之前的抗PD-1/PD-L1抗体或阿帕替尼单药治疗的ORR，提示免疫靶向联合对于TNBC来说可能是一个不错的选择。
